[STEM] 軟骨再生, 台大-工研院

http://newwww.itri.org.tw/focus/focus_detail.asp?year =2008&RootNodeId=010&NodeId=010&FocusNewsNBR=50 「生物科技」堪稱是二十一世紀最具潛力的新興產業，也列為我國兩兆雙星 計畫，以及國家重點發展產業；而且生物科技研究應用的範圍相當廣泛，醫 學就是其中一大領域，特別是在有了生物科技的加持之後，許多醫療技術可 以藉此突破創新，帶給民眾與產業巨大的利益及效應。 過去醫學認為，人體骨骼中的軟骨，是無法再生修復的。直到上世紀末期， 發現了可取出病患的少許健康軟骨，利用體外培養軟骨細胞的方式重新植入 ，來解決關節軟骨受損的問題，不僅為現代醫學帶來重大的衝擊與變革，也 為飽受軟骨損傷之苦的病患，開啟了一條再生之路。 創新軟骨再生技術 然而，這項稱為ACI（autologous chondrocyte implantation）的「自體軟 骨細胞移植」技術，卻因為細胞培養處理的流程，還牽涉到離開開刀房的組 織細胞培養工廠等地方，造成相關的管理與規定繁多且複雜，影響了這項技 術施行的區域及費用。不過時至今日，儘管軟骨再生的技術已相當多樣，但 ACI仍是想要恢復關節原有健康的患者之一大希望。 其實，在這樣的環境與背景之下，工研院為提升生醫技術的層次，並欲克服 ACI技術的地域限制，讓台灣等其它地區的患者，也能獲得這項技術的協助， 原先也是以體外培養軟骨細胞的方式，開始進行相關的研究。工研院生技與 醫藥研究所生醫材料應用計劃主持人廖俊仁表示，就在研究的過程中，由於 體認到生醫的研發應用，是需要醫學單位與研發單位密切合作的，因此期盼 能借重台灣醫界的翹楚，也就是台大醫院和醫學院在醫學領域的研發能量與 臨床經驗，以進行新的突破。 另一方面，鑒於多年以來臨床治療病患的經驗，以及面對實際於本地施行 ACI技術所面臨的困擾，台大醫院方面也希望能夠開發出更具實用性的技術， 以應用在治療軟骨受損的患者身上，解決臨床上的需求。於是約在五、六年 前，雙方即開始基於全新開發的方向，共同研究創新的軟骨再生技術。 事實上，台大對於軟骨細胞的研究已進行多年，由台大醫院骨科部主任江清 泉所領導的團隊，透過幹細胞與組織工程的研究，除了在近五年內於國際著 名的醫學期刊中發表過多篇論文，更是成為發展「兩相材料軟硬骨關節修復 技術」的重要基礎。 由臨床經驗而起 「兩相材料軟硬骨關節修復技術」的一項研發重點，就是概念上是由臨床醫 師的經驗與需求而來，因此更能了解新技術應該發展的方式，以及該採用什 麼樣的材質與設計等。江清泉表示，由於ACI技術具有太多需要克服的因素， 不利於實際的施行與推廣；於是在研發初始，就決定這項新技術必須要能夠 不離開開刀房，在手術檯上完成，這樣可以讓手術過程簡單迅速，也提高了 手術的安全性，未來更容易推廣。 有了這樣的想法後，具有技術開發優勢的工研院，就負責實體研發與製造， 將想法落實在產品上。 一提起「兩相材料軟硬骨關節修復技術」就興致勃勃的廖俊仁還說，許多用 於骨科的材料或裝置，平時看來不怎麼起眼，不像吃了藥後會在體內產生複 雜的生理反應，也沒有像生物晶片、基因工程等許多生物科技那麼炫的名詞 ，因此在研發初期時，這項技術並未能得到太多的關注，還得以有限的經費 ，在實驗室中不斷奮戰；然而，在許多國外廠商及創投公司的眼中，卻一再 被看好是未來生醫界的新星，引起不少興趣與注意。 隨著後來成果的逐步展現，「兩相材料軟硬骨關節修復技術」的計畫逐漸得 到了更多的支持與經費，也讓研發工作得以更順利的進行。例如在工研院內 特別設置了一間醫療器材GMP工廠，以供相關植入物與套件的試量產，也終於 完成動物試驗，並已申請了多項專利。 快速、有效、「兩相」兼具 從手術執行層面來看，江清泉解釋「兩相材料軟硬骨關節修復技術」的流程 ，是先透過關節鏡，由病患的關節軟骨中截取少量且不受力處的健康軟骨， 經切碎並浸泡於特殊的酵素溶液中，讓部分軟骨細胞游離出來，然後載入「 兩相多孔載體」中，再植入患部即可。整個手術過程僅費時約半小時，並且 傷口小、復原快，使用的材質可被人體吸收，為病患減輕許多苦痛；且比起 ACI技術約需三週左右的時間，同時得經兩次手術、傷口範圍較大等狀況，都 具有絕對的優勢。 其中，因應新技術所研發的「兩相多孔載體」，是一上寬下窄、組合式的圓 柱狀裝置，上方並有1mm的圓形空腔，可供軟骨細胞注入；在植入患者關節部 位後，軟骨細胞便可在短期內自行增生、修復缺損。而「兩相多孔載體」的 另一端材質則為三鈣磷酸鹽與高分子複合之複合材料，以多孔狀的方式來誘 導骨頭（硬骨）增長；也就是說，除了軟骨外，「兩相材料軟硬骨關節修復 技術」還可以同時修補軟骨下方的硬骨，相較於只能針對軟骨進行修復的 ACI技術，又多了一項優點。 江清泉進一步說明，使用「兩相材料軟硬骨關節修復技術」的目標族群，主 要是因運動傷害或外傷所引起關節軟骨缺損的年輕人，早期治療以免持續惡 化病變，而在未來造成退化性關節炎；另外，這項技術也適用於中老年人小 範圍之關節炎，以及關節骨頭缺血性壞死。目前「兩相材料軟硬骨關節修復 技術」主要使用於膝關節，未來在臨床實驗的證明下，還可能應用在其它關 節部位。 而在「兩相材料軟硬骨關節修復技術」所採用的設備方面，在技術開發的規 畫上，是將所有使用到的設備與材料，以整體套件的方式提供給醫師使用， 意即骨科醫師只需要按照手術施行的步驟進行就好。這些套件包括了切碎機 、特殊配方的酵素、浸泡容器、以及游離清洗的機器等可拋棄式裝置與微創 手術機械，大多都需由工研院創新研發設計。 像是一般正常浸泡酵素的時間約需6至8小時，在經過改善後，以大型成熟豬 隻進行動物測試實驗時，整個過程也需花上約3個小時；但為因應「不要離開 手術室」的要求，便重新調整了配方，以增加速度，在短時間內就可將細胞 游離出來。而為了讓取出的軟骨不散落，能均勻切碎使用所開發的切碎機， 以及可以供現場立即處理的浸泡酵素及去除酵素之清洗設備等，目的也都是 要使手術能夠不離開開刀房，在手術檯上就能完成。 成功技轉、邁向全球市場 因「兩相材料軟硬骨關節修復技術」具有極高的前瞻性與突破性，以及技術 領先的指標性意義，除了使台大醫院及工研院雙方皆願意持續投入，一步步 向目標邁進外，研發的成果也獲得國外重要廠商的青睞。 廖俊仁指出，「兩相材料軟硬骨關節修復技術」在剛開始研發時，就已決定 要達到臨床前的階段；因為在這樣的狀況下，即使最後未能成為正式的產品 ，也能創造很高的學術價值。較特別的是，在過去的四、五年間，這項研發 計劃過程中也未曾找過相關的廠商合作，或是主動邀請廠商前來進行了解。 但是「兩相材料軟硬骨關節修復技術」的特色與優點，仍吸引了業界廠商的 目光；並在今（2008）年3月，已正式簽約技術移轉予美精技台灣公司（ Exactech Taiwan），同步展開全球性的臨床試驗，以及於歐盟與美國等地區 的產品上市作業。 而位於美國的美精技公司，主要提供的服務就是在於研發及行銷關節骨骼的 整型設備，全球產品行銷逾25國；而為了能引進「兩相材料軟硬骨關節修復 技術」，特地來台成立子公司，並已組成專業研究團隊，以進行技轉及實驗 量產等工作，同時也可就近與國內骨科醫療器材生產廠商合作，共同提升國 內醫療生技產業。 打造「以小搏大」的價值 從臨床經驗出發，到研發技術以滿足需求，並藉由國際廠商的產品開發經驗 及國際行銷通路，進行臨床實驗與商業化量產，未來預計提供全世界使用， 可說是「兩相材料軟硬骨關節修復技術」發展至今的成功模式。廖俊仁說， 就以完全由國人自行研發的特點，當然希望這項國際領先的新技術，能夠落 實在台灣，並與台灣的產業進行結合與發展。 然而，廖俊仁也認為，著眼於生醫領域中，這類需植入人體醫材的相關技術 研究及臨床，以及進入市場時的商品化，其實內含的風險並不低，而這部分 也正是目前台灣相關技術領域及產業所缺乏的。因此若能在產品化的階段， 與國外有經驗的廠商合作，就可減少需自行摸索的時間，加速產品推廣的時 程；如果每一項步驟都得自己來，可能得再花上好幾年的功夫。 從資源投入的觀點來看，在政府鼓勵生物技術發展的政策下，加上甫於二月 底通過核定「生技新藥產業發展條例」相關獎勵辦法所給予的減稅補助等優 惠，將更能吸引國內外廠商。以「兩相材料軟硬骨關節修復技術」為例，美 精技公司已具有遠見地，在還未證實成效前就提早加入，顯見是經過詳細的 評估與市場需求的考量，也代表著該廠商願意投入更多的資金與研究人力共 同開發，以努力保持領先地位，更顯出這項技術的特別意義與價值，未來並 可結合台灣廠商的能力，為台灣生醫產業厚植經驗。 廖俊仁強調，環顧生物科技領域中，只要有一項產品能夠開發成功，其所創 造的價值與效益將會是非常的龐大；尤其是應用於骨科的產品，目前使用在 人體身上的生醫材料，約有40%是應用於骨科，而且所使用的原料材質及外觀 體積通常並無特別之處，甚至生產的技術門檻及成本也不高，但市場價格卻 可能是上千倍。 此外，在商品化過程中帶動的人才聚集、產業升級等延伸效益及產值更是難 以估計。這對於台灣來說，不但是個產業建構與躍升的好機會，更能造福民 眾，也是「兩相材料軟硬骨關節修復技術」具有指標性意義的緣故。 引領台灣生醫產業 對於參與「兩相材料軟硬骨關節修復技術」的學、研、產三方，廖俊仁做了 一個比喻：台大的醫師好比是飛行員，不僅會駕駛飛機，也知道什麼樣的飛 機是好飛機；工研院則是會製造飛機的單位，但需要飛行員提供意見，才知 道好飛機應該長什麼樣，並製造出好的飛機，供飛行員使用；而技轉廠商美 精技公司就如同是一家航空公司，有航權、有航線，於是就買了飛機、聘了 飛行員，讓飛機飛往世界各地。 江清泉也肯定「兩相材料軟硬骨關節修復技術」的特殊性，不僅是由台大醫 院與工研院兩方為求不同技術能量結合，所進行合作成功的第一項案例，同 時也是台灣第一例由臨床醫師提出需求及最適當的設計，並交由具有優良技 術的單位研發製造，並技轉給大型醫療廠進行商品化的生醫技術。 目前「兩相材料軟硬骨關節修復技術」在台灣地區有望於近期通過衛生署申 請，並預定下半年進入人體臨床實驗。可以想見的是，未來在生活型態多元 、老年人口增加的情況下，「兩相材料軟硬骨關節修復技術」將會有更多的 應用與更廣大的市場。 以臨床經驗創新技術概念 人體軟骨可說是個奇妙的組織，因為它既無神經、也無血管，受傷缺損時也 不易發覺；但是假若症狀持續惡化，演變為全面性的損壞或老化，就得考慮 以手術置入人工關節等材料或裝置，以取代並維持關節應有的機能。 由於軟骨細胞各個分別獨立的特性，早年於醫學上皆普遍認為軟骨是無法再 生的；因此，如果軟骨遭受損壞，也無法進行修復，不啻為有軟骨問題的患 者帶來煩惱，最終得走上人工關節置換的情況。 軟骨再生出現曙光 大約在1988年，經一名瑞典籍醫師的發現及後續研究，促成ACI技術於1995年 問世，突破了軟骨再生的限制，讓患者有了治療的選擇，在當時造成相當大 的震撼。但是江清泉指出，施行ACI技術需要先從患者身上取出軟骨細胞，經 培養增生後再開刀植回、填補缺陷，一方面病患得接受兩次手術，且傷口較 大；但更重要的是，在整個治療過程中，病患的軟骨細胞需要離開手術室， 送至合格的GMP實驗室進行操作，其中所牽涉的問題，比大多數人的想像來得 多且大。 江清泉解釋，將細胞自體內取出操作時，關於運送、保存、培養等所有過程 ，都必須在嚴格的規範之下，除了要避免污染、維持無菌狀態之外，在過程 中所使用的各種器具、試劑、材料、設備等，也都要受到衛生主管機關的監 控，甚至包括負責生產的廠商及負責執行的實驗室本身，也都要獲得認證才 行。這些大大小小的規範不僅繁瑣，也經常隱藏了許多不為人知的狀況。 像是在實驗室中，提供軟骨細胞的養分與生長因子，大多是來自牛隻等牲體 所製造的，例如牛的血清；因此生產廠商所使用的牛隻來源，就得由主管機 關追查控管，以維護其安全性，例如牛隻是否可能感染狂牛病等。另一方面 ，對於欲接受ACI的病患來說，通常也會產生心理上的疑慮。 以限制少、易推廣為利多 由於ACI技術所影響的層面過於廣泛，真正能夠符合所有要求的實驗室數目也 相對稀少，甚至整個亞洲地區也未能設有實驗室，造成這項技術施行並不普 及，價格也相對昂貴。尤其對於台灣民眾來說，即使過去十多年來有這樣的 軟骨再生技術，卻仍無法享受。 於軟骨再生技術上研究多年的江清泉表示，「兩相材料軟硬骨關節修復技術 」最吸引人的地方，就在可以於手術檯上完成所有手續，避免進入實驗室的 操作，當然也包含了為達到相關規定所需的工作；同時，只要技術本身經過 當地主管機關核可通過，醫療單位就能導入施行，可以更加普遍開放地使用 ，還可兼具軟硬骨的修復，對病患來說也更為方便、安心。 江清泉強調，「兩相材料軟硬骨關節修復技術」的適用性有相當明顯的區隔 ，並非是以取代人工關節置換，或是用在退化性關節炎及骨質疏鬆老化的病 患身上為目的。但無論如何，就在不久的將來，「兩相材料軟硬骨關節修復 技術」的實際應用，已是可以期待的，同時也證明了醫學臨床經驗應用的寶 貴價值。 -- ※ 發信站: 批踢踢實業坊(ptt.cc)